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Diese Erkrankungen sind stark mit Fettleibigkeit (Adipositas) assoziiert

Diabetes mellitus Typ 2, Insulinresistenz, pathologische Glukosetoleranz

Fettleber, Leberzirrhose

Störungen im Bluttfettstoffwechsel (Dyslipidämie)

Gicht (erhöhte Harnsäurewerte, Hyperurikämie)

Bluthochdruck (Hypertonie)

Herz-Kreislauf-Belastung bis zur Kardiomyopathie

Arterienverkalkung  (Arteriosklerose)

Obstruktive Schlafapnoe

Polycystisches Ovarsyndrom

Primäre, sekundäre Amenorrhoe (Ausbleiben der Menstruation)

Weibliche Subfertilität, Infertilität

Männliche Infertilität (Oligoasthenoteratozoospermie)

Karzinomrisiko für Brust, Darm, Leber, Gebärmutter und andere Organe

Gallensteine (Cholecystolithiasis)

Stress-Harninkontinenz

Venöse Insuffizienz (Venenleiden, Krampfadern, Varicositas)

Psychosozioökonomischer Distress

Depressionen

Hautveränderungen bis zu Intertrigo

Darmproblem (Obstipation, Dickdarm Divertikel)

Behinderung bei alltäglichen Verrichtungen

Gelenksbeschwerden

WS Beschwerden bis zum Bandscheibenprolaps

Die Rolle von Leptin und Androgenen bei Körpergewichtveränderungen

Zusammenfassung

Adipositas und das metabolische Syndrom wird bei peri- und postmenopausalen Frauen  mit einer Inzidenz von bis zu 30 % beobachtet. Begleitet wird das “Syndrom X“ von Dyslipoproteinämie, Hypertonie und Hyperinsulinämie. Die Entwicklung einer Insulinresistenz / Hyperinsulinämie bei menopausalen Frauen wird durch die Hypoöstrogenämie und relative Hyperandrogenämie mitbeeinflusst. Für die Entstehung der Insulin-bezogenen Stoffwechselstörungen ist auch das seit 1994 bekannte Proteohormon Leptin von Bedeutung. Nach Nahrungsaufnahme wird Leptin vermehrt sezerniert und greift in den zentralen Regelkreis  für Hunger- und Sättigungsgefühl ein. Aus dieser Interaktion ist der Zusammenhang zwischen Körpergewicht und Reproduktion, sowie die damit verbundenen Störungen und phänotypischen Veränderungen bei Frauen mit Gewichtsproblemen zu interpretieren.

  
Leptin

Leptin, das Produkt des Adipositas-Gens (obese gene), ist ein Polypeptidhormon, das unter dem Einfluss von Insulin von den Adipozyten gebildet wird [1]. Ein genetisch determinierter Mangel an Leptin  [2] sowie ein Leptinrezeptordefekt  [3]  ist bei der Maus  für ausgeprägte Adipositas verantwortlich.  Beim Menschen allerdings, ist eine defekte Leptinproduktion noch nicht schlüssig bewiesen. Reichliche Leptin Freisetzung  induziert im Gehirn Prozesse, die das Hungergefühl reduzieren wodurch die weitere Nahrungsaufnahme beendet wird  - ein natürlicher Regulationsmechanismus, der Fettleibigkeit verhindern soll. Es sind heute bereits entsprechende Defekte bekannt, die diesen natürlichen feed-back Mechanismus unterbrechen und somit zur Entwicklung von Adipositas beitragen können.  In umgekehrter Weise wird  bei extremen Hungerzuständen (z.B. Anorexia nervosa) fast kein Leptin freigesetzt, wodurch die reproduktive Kraft der Frau gestört wird, und  als äußerlich sichtbares Zeichen es zum Sistieren der Menstruationsblutung kommt.

 

Leptin und Androgene

Der physiologische Zusammenhang zwischen Leptin und Androgenen lässt sich zum gegenwärtigen Zeitpunkt vereinfacht wie folgt zusammenfassen. Im ventromedialen Hypothalamus bindet Leptin am spezifischen Rezeptor. Dadurch  sinkt das Neuropeptid Y, und Sättigungsgefühl stellt sich ein. Gleichzeitig kommt es zu einer vermehrten Sekretion von LHRH, damit zur Stimulation der Thekazellen, welche die Androgenproduktion steigern. Androgene wiederum stimulieren besonders die Adipozyten im abdominalen Bereich, wodurch die Expression der beta3-adrenergen Rezeptoren induziert wird, und auf diese Weise die Lipolyse in Gang gebracht wird. Dass Androgene bei der Frau zur Aufrechterhaltung der typisch weiblichen Körpersilhouette von essentieller Bedeutung sind wird bei entsprechendem Androgenmangel offensichtlich. Vor allem in der Postmenopause kommt es auch zum Sistieren der Androgenproduktion, wodurch das Problem der Körpergewichtsregulation noch verstärkt wird. Aus unseren eigenen Untersuchungen an der MedUniWien wissen wir, dass sich vor allem das subkutane Fettdepot der Bauchregion durch Androgengabe gut beeinflussen lässt [4]. Für das Gewichtsproblem in der Peri- und Postmenopause sind demnach nicht nur die Östrogene von entscheidender Bedeutung sondern auch die Androgene.  Es wurde auch berichtet, dass die Stimulation der beta3-adrenergen Rezeptoren im Fettgewebe wiederum einen Einfluss auf die ob-Gen (obesity Gen) Expression der Adipozyten hat. Die genaue Verteilung und Dichte der beta3-adrenergen Rezeptoren ist von Gewebe zu Gewebe verschieden und es wird dadurch die unterschiedliche Charakteristik der Fettgewebsverteilung am weiblichen Körper determiniert  [5].
Aus dem Zusammenspiel von Leptin, LHRH und Androgenen  lässt sich auch partiell das Gewichtsproblem bei Frauen mit Polyzystischem Ovar Syndrom (PCO) erklären. Hierbei kommt es allerdings zum paradoxen Wirkungsmechanismus. Obwohl genügend Androgene durch die permanente LH Stimulation der Thekazellen zur Verfügung stehen würden, beobachtet man bei  PCO-Patientinnen eine Stammfettsucht. Vielweniger deutlich ausgeprägt sind in diesen Fällen die Fettdepots im subkutanen Bereich. Dieses phänotypische Bild ist daraus zu erklären, dass relativ zu wenig Östrogene produziert werden, diese aber ebenso essentiell für die Leptin Expression bei der jungen Frau sind. Untersuchungen der DNA Sequenz des ob- Gens haben gezeigt, dass eine Region der Leptin DNA Sequenz mit der Sequenz des Estrogen-response-elements in der Promotor Region übereinstimmt  [6].  Daraus wird geschlossen, dass bei der jungen Frau die Coaktivierung durch Leptin und Östrogen erst zum Wirkungseintrit von Leptin führt.  

 

Leptin und Immunologie

Als neuere Erkenntnis gilt, dass Leptin auch in immunologische Regelkreise involviert ist, wodurch die fehlende Immunkompetenz bei Hungerzuständen zu erklären ist  [7].  Mäuse haben  mit Mutations-induziertem Leptinmangel oder Leptinresistenz eine verminderte T-Zell Aktivität.  Unterernährung ist, weltweit gesehen, die führende Ursache für Immunschwäche und dadurch Infektionsanfälligkeit. Die Konsequenzen aus Unterernährung sind so vielfältig, aber Leptin und die immunologische Kompetenz des Körpers sind auch ein wichtiger Aspekt. Leptinmangel hat zahlreiche weitere endokrine Folgen  wie z.B. das Abfallen der Glukokortikoid-, Schilddrüsenhormon- und Wachstumshormon - Spiegel. Wobei jeder einzelne Faktor Einfluss auf das Immunsystem ausübt. Aus diesem Grund wurde auch schon die Frage nach eventueller Leptin Substitution  gestellt. 

 

Conclusio

Androgene zusammen mit Östrogenen haben einen Einfluss auf die Regulation von  Körpergewicht und Modellierung der weiblichen  Körpersilhouette. Leptin als parakriner Faktor nimmt im Zusammenspiel mit der neuroendokrinen Funktion der Gewichtsregulation einen zentralen Stellenwert ein. Serum Leptin Werte stehen in einer direkten Korrellation mit dem Gesamtkörpergewicht. Ein gestörter Regulationskreis zwischen Androgenproduktion, Östrogenproduktion und Leptin kann auch eine Ursache (von vielen) für die Gewichtsproblematik in der Peri- und Postmenopause sein.


Literatur

  1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994; 372: 425-32.
  2. Montague CT, et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early- onset obesity in humans. Nature 1997;387:903-8.
  3. Chen A. et al. Evidence tht the diabetes gene encodes the leptin receptor : Identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/dB mice. Cell 1996;84: 491-5.
  4. Gruber DM, Sator MO, Kirchengast S, Joura EA, Huber JC. Effect of 
    percutaneous androgen replacement therapy on body composition and body weight in postmenopausal women. Maturitas 1998; 29:253-9.
  5. Mantzoros CS, Qu P, Friedrich RC, Susulic VS, Lowel BB, Maratos-Flier E, Flier JS. Activation of beta3-adrenergic receptors suppresses leptin expression and mediates a leptin-independent inhibition of food intake in mice. Diabetes 1996;45: 909-14.
  6. Savouret JF, Rauch M, Redeuilh G, Sar S, Chauchereau A, Woodruff K, Parker MG,  Milgrom E. Interplay between estrogens, progestrins, retinoic acide and AP-1 on a single regulatory site in the progesterone receptor gene. J  Biol Chem 1994; 269: 28955-62.
  7. Lord  GM. et al. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immuno-suppression. Nature 1998;394:897-901.

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