Am Beginn ihrer Ära war die Hormonersatztherapie in erster Linie eine Östrogenersatztherapie. Die dabei zunehmende Inzidenz von Endometriumkarzinomen führte zu der auch heute noch in den deutschsprachigen Ländern geltenden Empfehlung, dass bei nicht hysterektomierten Frauen die Östrogenzufuhr mit einem Gelbkörperhormon kombiniert werden sollte. Die Gestagenapplikation hat allerdings bis heute einen mehr oder weniger permissiven Stellenwert und wird in ihrer Wertigkeit vornehmlich am Endometrium gemessen.

Reines Progesteron oder Gestagene?
Zur Transformierung des Endometriums war das Progesteron in Reinsubstanz nicht unbedingt notwendig. Reines Progesteron  wies  über lange Zeit den Nachteil auf, für die orale Applikationsform in unstabiler Form vorzuliegen, wodurch die Halbwertszeit so herabgesetzt war, dass eine praktikable Form der oralen Progesteronzufuhr nicht möglich war. Androgenderivate waren leichter in eine auch für das Intestinum stabile Form zu bringen, was letzten Endes dazu führte, dass zunächst Androgenderivate als Progestogene in der Hormonersatztherapie verwendet wurden. Diese wiesen - auf Grund auch der unter natürlichen Verhältnissen vorkommenden Kreuzreaktion zwischen Testosteron und Progesteron - die Fähigkeit auf, das Endometrium zu transformieren, zeigten allerdings in vielen anderen biologischen Facetten nicht die Qualitäten des Progesterons. Die Wirkung eines Steroides hängt nicht nur von seiner chemischen Formel, sondern auch vom Zelltyp, auf den es wirkt, von seinem Milieu, vom PH-Wert der Umgebung, von Adhäsionsproteinen und von vielen anderen, noch unbekannten Faktoren ab. Dies erklärt, warum manche Verbindungen in einem Körperteil eine östrogene, und in einem anderen Organ eine antiöstrogene Wirkung entfalten. Ähnlich ist es auch mit den Gestagenen und Progestagenen: während sie als gemeinsames Vielfaches eine transformierende Wirkung auf die Gebärmutterschleimhaut ausüben, entfalten sie an anderen Körpersystemen nicht immer die gleiche Wirkung wie reines Progesteron. Zu den extragenitalen Angriffspunkten der Sexualsteroide - und damit auch des Gelbkörperhormons - zählen neben der Brust das zentrale und periphere Nervensystem und die Regulation von Matrixmetalloproteinasen.
Für die Gestagentherapie der Perimenopause bedeutet dies folgendes: orientiert sich die Hormonzufuhr ausschließlich an der Blutungskontrolle, so kann dafür jedes derzeit verfügbare Gestagen bzw. Progestagen herangezogen werden, denn allen ist eine transformatorische Wirkung auf das Endometrium gemein. Klagt allerdings eine Patientin auch über extragenitale Symptome, ist ein differenzierteres Vorgehen notwendig.
 
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