Hormonersatztherapie und deren Auswirkung auf den Lipidstoffwechsel und kardiovaskuläre Erkrankungen

Der Einfluss der Östrogene auf den Lipidstoffwechsel ist so tiefgreifend, dass eine Reihe von Alterationen, die in der Postmenopause auftreten und die mitverantwortlich sind für die Auslösung arteriosklerotische Veränderungen, normalisiert werden.

Die Klassifizierung der Lipide erfolgt nach ihrem spezifischen Gewicht als HDL (high density lipoprotein), LDL (low), IDL (intermediate) und VLDL (very low density lipoprotein). Mit weiteren Verfahren lassen sich Untergruppen wie HDL-2 und HDL-3 abgrenzen. Entscheidend für deren Funktion und Metabolismus ist der Proteinanteil, welcher als Apoprotein (Apo) bezeichnet wird. Man unterscheidet auch hier zahlreiche Untergruppen von Apo-A bis Apo-E. Während Apo-C sich in allen Lipoproteinen findet, kommt Apo-B vorwiegend in cholesterinreichen Lipoproteinen vor, IDL und LDL. Apo-A-I und Apo-A-II finden sich hauptsächlich in der HDL Fraktion, während insbesondere Apo-E und auch Apo-B sich in den VLDL- Partikeln finden. Die Apoproteine dienen aber nicht nur dem Transport und dem Zusammenhalt der Partikel, sondern stellen auch die Liganden dar, die etwa an Rezeptoren der  Endothelzellen der Lebersinusoide binden und damit die Aufnahme und den Metabolismus durch die Zelle ermöglichen.

Im LDL-Stoffwechsel stellen die LDL-Rezeptoren eine sehr wichtige Funktion dar. Vor allem die Leber und Steroidhormon-produzierende Organe haben zur Aufnahme und Metabolisierung von LDL-Partikel zahlreiche LDL-Rezeptoren an ihrer Zelloberfläche exprimiert. Potentiell können LDL-Rezeptoren von jeder Körperzellmembran gebildet werden, insbesondere haben proliferierende Zellsysteme  diese Potenz. Die Aufgabe von LDL ist die Versorgung der Körperperipherie mit Cholesterin. Diese Partikel sind aber auch eingebunden in die Regulation der Cholesterinhomöostase und fördern die Elimination des Cholesterins über die Galle in den Magen-Darm-Trakt. Im Stoffwechselgesunden werden die LDL-Partikel sehr rasch aus dem Blut eliminiert. Dies geschieht nur dann suffizient, wenn die LDL Rezeptoren der Leber intakt sind und die Apolipoproteine ( Apo-A und Apo-B ) keiner Gylcosylierung (Diabetes mellitus!), Azetylierung oder Oxidation einheimgefallen sind.

Die “positive“ Auswirkung auf den Lipidstoffwechsel üben die HDL-Partikel in ihrer Funktion als Cholesterinentsorger der Körperperipherie aus. Es ist bekannt, dass eine hohe HDL-2 Konzentration “gut“ ist, und so einen raschen Cholesterintransport zur Leber gewährleistet.  Eine niedrige HDL-Konzentration im Serum ist als Hinweis auf das Vorliegen einer Lipidstoffwechselstörung zu werten.

Mit zunehmendem Alter steigen die Serumspiegel an Cholesterin, LDL und somit auch LDL-Cholesterin an. Die durch den Östrogenmangel bedingten Veränderungen des Lipidstoffwechsels werden daher besonders augenfällig. Das Defizit wird noch deutlicher, wenn ein Klimakterium präcox vorliegt  oder nach Entfernung beider Eierstöcke.
In beiden Fällen kommt es zu einem signifikanten Anstieg von Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin, direkt proportional zur Dauer des Östrogenmangels.

Ein genetisch determinierter Risikofaktor für die Entwicklung einer Arteriosklerose ist das Lipoprotein(a); Lp(a). Es handelt sich um ein in der Leber gebildetes, cholesterinreiches  Plasmalipoprotein, welches Apo(a) und Apo-B enthält. Eine Reihe von Untersuchungen hat gezeigt, dass Lp(a) ein eigenständiger Risikofaktor für die Entstehung von Arteriosklerose und die Entwicklung eines Myokardinfarktes sein kann. Lipoprotein(a) lässt sich außer durch Zufuhr von Fettsäuren durch keine diätetischen Maßnahmen oder durch sportliche Aktivität beeinflussen.  Auffallend war, dass besonders bei Frauen nach der Menopause  - nicht so bei Männern der gleichen Altersgruppe  -  die Plasmakonzentration von Lp(a) anstieg.

• Östrogene induzieren die Expression von LDL-Rezeptoren an den Endothelzellen der Lebersinusoide wodurch die LDL Aufnahme aus dem Blut beschleunigt wird. Trotzdem kommt es nicht zu einer Überladung der Leberzelle mit Lipiden, da auch die hepatische Metabolisierungsrate  ansteigt.  Die Verarmung der Leber an LDL-Rezeptoren in der Postmenopause ist reversibel, dadurch ist die Östrogengabe bei LDL-Hypercholesterinämie als Therapieoption anzusehen.
• Es konnte gezeigt werden, dass unter Östrogen/Gestagen Gabe die LDL-Einlagerung in die Gefäßwand um 70 % gesenkt werden konnte. Demzufolge sind weniger die erhöhten LDL-Konzentrationen im Serum für die Menge an einströmenden LDL-Partikel maßgebend, sondern die LDL-Rezeptordichte in den Myozyten der glatten Gefäßwandmuskulatur. Die LDL-Aufnahme war in einer Größenordnung rückläufig, die nicht mit der Abnahme der LDL-Serum Konzentration im Einklang stand.
• Die Konzentration an HDL steigt unter Östrogengabe an, vor allem die HDL 2 Fraktion.
• Östrogene verhindern die Oxidation von Lipoproteinen. Oxidiertes LDL übt auf Makrophagen allerdings einen stark zytotoxischen Effekt auf, sodass diese immobilisiert und reichlich mit Lipid beladen als sog. Schaumzellen in der Gefäßwand liegen bleiben.
• Unter bestimmten Umständen kann sich unter einer Substitutionstherapie mit Östrogenen ein arteriosklerotischer Plaque - zumindest teilweise - zurückbilden.  Es handelt sich erst dann um einen irreversiblen Gefäßwandprozeß, wenn sich ein arteriosklerotisches Ulcus gebildet hat.

Die Wirkung einer Substitution mit Östrogenen auf den Lipidstoffwechsel hängt ab von der Art des Östrogens, von der Dosis und vom Applikationsweg. Östriol ist in der üblichen Dosierung in dieser Indikation weniger wirkungsvoll. Bei peroraler Applikation erhöhen Östrogene dosisabhängig das HDL-Cholesterin um 10 bis 20 % und senken das LDL-Cholesterin ebenfalls um ca. 10 - 20 %.